В роли главного орудия первой серии танков оказалась 75 мм пушка M3 L/37,5, устанавливаемая на М3, чуть позже, в октябре 1942 года, на Шерман установили улучшенную маску пушки, спаренный пулемёт и телескопический прицел для наводчика.
У вооружения было несколько интересных особенностей, а именно вертикальная стабилизация с помощью гироскопа, установка пушки, с поворотом на 90° для того, чтобы управлять затвором в горизонтальной а не вертикальной плоскости и большие углы наводки от -10° до +25°.
В целом, такое орудие по своей эффективности примерно соответствовало Ф-34, устанавливаемой на советский Т-34 и было способно поражать всю раннюю немецкую технику, лишь поздние версии PzKpfW VI (прим. видно опечатка, PzKpfW IV) были относительно защищены от неё.
Позже, с появлением среднего танка Пантера и тяжёлого Тигр, пришлось устанавливать длинноствольную нарезную пушку M1 калибром 76,2 мм и длиной ствола 55 калибров. Она также получила несколько вариантов, например, с резьбой для съёмного дульного тормоза, со смещёнными цапфами или изменённым шагом нарезов.